Metabolity Testosteronu izokapronianu: jak organizm rozkłada lek

Co dzieje się z cząsteczką testosteronu izokapronianu po wstrzyknięciu? Droga od depozytu olejowego do moczu obejmuje kilka etapów: uwolnienie, odłączenie estru, przekształcenie w metabolity aktywne i nieaktywne i wreszcie wydalenie. Redakcja prześledziła tę drogę krok po kroku i wyjaśnia, dlaczego znajomość metabolizmu jest ważna dla zrozumienia zarówno efektów, jak i działań niepożądanych.

Od depozytu do krwi: hydroliza estru

Testosteron izokapronian to ester testosteronu i kwasu izokapronowego (4-metylopentanowego). Przyłączenie reszty acylowej do grupy hydroksylowej w położeniu 17-beta czyni cząsteczkę znacznie bardziej lipofilną. Po domięśniowym wstrzyknięciu roztworu olejowego tworzy ona depozyt, z którego stopniowo przechodzi do krwiobiegu.

Szybkość uwalniania jest określana przede wszystkim przez długość i budowę łańcucha estrowego. Izokapronian, z sześcioma atomami węgla, w preparatach mieszanych zajmuje pozycję pośrednią między krótkimi (propionian, fenylopropionian) a długim dekanianem. Dokładne parametry farmakokinetyczne właśnie dla izokapronianu w czystej postaci są w literaturze opisane w ograniczonym zakresie, ponieważ osobno prawie się go nie stosuje.

Po dostaniu się do krwi ester szybko rozkłada się przez nieswoiste esterazy, które są w osoczu, wątrobie i innych tkankach. Wynikiem hydrolizy jest wolny testosteron i kwas izokapronowy. Od tego momentu organizm ma do czynienia z tym samym testosteronem, który syntetyzują jądra.

Masa cząsteczkowa izokapronianu jest większa niż testosteronu, więc na sam hormon przypada mniej więcej trzy czwarte masy estru. Dlatego taka sama liczba miligramów różnych estrów zawiera różną ilość czystego testosteronu.

Losy kwasu izokapronowego

Kwas izokapronowy to krótkołańcuchowy rozgałęziony kwas tłuszczowy. Co ciekawe, nie jest on obcy dla organizmu: przy syntezie wszystkich hormonów steroidowych enzym odłączający łańcuch boczny cholesterolu (CYP11A1) tworzy pregnenolon i aldehyd izokapronowy, który dalej utlenia się do kwasu izokapronowego.

Zatem organizm dysponuje szlakami metabolicznymi do utylizacji tego związku. Włącza się on w procesy utleniania kwasów tłuszczowych i ostatecznie rozkłada się do dwutlenku węgla i wody lub jest wydalany w postaci koniugatów.

Ilość kwasu powstającego z terapeutycznych dawek estru jest niewielka w porównaniu z pojemnością metaboliczną organizmu. Samodzielnego znaczenia farmakologicznego nie ma, a działania niepożądane leku są związane z testosteronem, a nie z częścią estrową.

To odróżnia estry testosteronu od wielu innych proleków, w których odłączona część może mieć własną toksyczność. Dla izokapronianu takich problemów w literaturze nie opisano.

Metabolity aktywne: DHT i estradiol

Część testosteronu w tkankach przekształca się w związki bardziej aktywne. Enzym 5-alfa-reduktaza (typy 1 i 2) tworzy dihydrotestosteron — najsilniejszy naturalny androgen działający w skórze, mieszkach włosowych i prostacie. DHT nie może przekształcać się w estrogeny.

Inny enzym, aromataza (CYP19A1), przekształca testosteron w estradiol. Aromataza jest aktywna w tkance tłuszczowej, mózgu, kościach, wątrobie. Estradiol u mężczyzn jest potrzebny dla zdrowia kości, regulacji libido i sprzężenia zwrotnego z przysadką.

Ponadfizjologiczne poziomy testosteronu zwiększają też ilość substratu dla tych enzymów. Dlatego przy wysokich poziomach hormonu rosną zarówno DHT, jak i estradiol, co tłumaczy charakterystyczny zestaw działań niepożądanych — od trądziku po ginekomastię.

Aktywność enzymów jest indywidualna: zależy od genetyki, wieku, masy tkanki tłuszczowej, stanu wątroby. To jedna z przyczyn, dla których takie samo podanie testosteronu u różnych osób daje różny profil działań niepożądanych.

Inaktywacja w wątrobie i wydalanie

Głównym miejscem inaktywacji testosteronu jest wątroba. Tu utlenia się on do androstendionu, a dalej pod działaniem 5-alfa- i 5-beta-reduktaz oraz 3-alfa-hydroksysteroidodehydrogenazy przekształca się w androsteron, etiocholanolon i odpowiednie androstandiole. Metabolity te praktycznie nie mają aktywności androgenowej.

Kolejnym etapem jest koniugacja (druga faza metabolizmu). Enzymy UDP-glukuronozylotransferazy przyłączają do steroidów kwas glukuronowy, a sulfotransferazy — grupę siarczanową. Koniugaty są rozpuszczalne w wodzie, dlatego łatwo są wydalane przez nerki z moczem, częściowo — z żółcią.

Główne etapy wydalania testosteronu można podsumować następująco:

1. Uwolnienie estru z depozytu olejowego w mięśniu.
2. Hydroliza przez esterazy do wolnego testosteronu.
3. Działanie na receptory i częściowe przekształcenie w DHT i estradiol.
4. Redukcja i utlenianie w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.
5. Glukuronidacja lub sulfatacja i wydalanie z moczem.

W odróżnieniu od doustnych sterydów 17-alfa-alkilowanych, które są specjalnie modyfikowane, aby opierać się metabolizmowi wątrobowemu, wstrzykiwane estry testosteronu przechodzą zwykłymi szlakami fizjologicznymi. Właśnie dlatego rzadziej powodują znaczne uszkodzenie wątroby.

Profil steroidowy i różnice genetyczne

Proporcję metabolitów steroidowych w moczu nazywa się profilem steroidowym. Jednym z jego kluczowych wskaźników jest stosunek testosteronu do epitestosteronu (T/E) — naturalnego izomeru, którego wytwarzanie nie wzrasta przy podaniu egzogennego testosteronu. Szczegółowy przegląd metabolizmu sterydów anabolicznych w kontekście kontroli antydopingowej przedstawił Schänzer (1996).

Duży wkład w zrozumienie różnic indywidualnych wniosło odkrycie polimorfizmu genuUGT2B17. Enzym ten odpowiada za glukuronidację testosteronu. U osób z delecją obu kopii genu wydalanie glukuronidu testosteronu z moczem jest gwałtownie obniżone, co istotnie wpływa na profil steroidowy (Schulze et al., 2008). Częstość delecji znacznie różni się między populacjami.

Z powodu takich różnic indywidualnych współczesne systemy antydopingowe stosują nie tylko stałe progi, lecz także indywidualny moduł steroidowy paszportu biologicznego sportowca, w którym wskaźniki danej osoby porównuje się z jej własnymi wcześniejszymi wartościami. Do potwierdzenia egzogennego pochodzenia steroidów stosuje się izotopową spektrometrię mas.

Znajomość metabolizmu ma również znaczenie medyczne: tłumaczy, dlaczego lekarz ocenia nie tylko testosteron, lecz także estradiol, hematokryt, lipidy i czynność wątroby podczas terapii hormonalnej.

Wnioski redakcji

Testosteron izokapronian jest prolekiem: po wstrzyknięciu esterazy odłączają kwas izokapronowy, i dalej organizm pracuje ze zwykłym testosteronem.

Odłączony kwas izokapronowy to naturalny dla organizmu związek, który powstaje również przy syntezie własnych steroidów. Efekty i ryzyka leku określa testosteron i jego metabolity — DHT i estradiol.

Różnice indywidualne w enzymach, w szczególności UGT2B17, tłumaczą, dlaczego metabolizm hormonu u różnych osób znacznie się różni.

Polecamy również nasze materiały o wpływie testosteronu izokapronianu na prostatę, o jego interakcji z alkoholem i lekami oraz o statusie prawnym leku w Ukrainie i UE.

Bibliografia

1. Schänzer W. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clin Chem. 1996;42(7):1001–1020.
2. Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521.
3. Schulze JJ, Lundmark J, Garle M, et al. Doping test results dependent on genotype of uridine diphospho-glucuronosyl transferase 2B17, the major enzyme for testosterone glucuronidation. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2500–2506.
4. Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev. 2011;32(1):81–151.
5. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (eds). Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 4th ed. Cambridge University Press; 2012.
6. World Anti-Doping Agency. Technical Document TD EAAS: Measurement and reporting of endogenous anabolic androgenic steroid markers of the urinary steroid profile. Montreal: WADA.