AOD-9604 a ryzyko onkologiczne: co mówią badania

Każda substancja związana z hormonem wzrostu nieuchronnie budzi pytanie o bezpieczeństwo onkologiczne. AOD-9604 przedstawia się jako fragment, który „nie rusza” IGF-1, a więc rzekomo nie niesie ryzyk pełnej cząsteczki. Redakcja przyjrzała się temu, na czym opiera się to twierdzenie, co naprawdę wiadomo z badań i gdzie kończą się dane.

Dlaczego w ogóle pojawia się pytanie o raka

Obawy dotyczące ryzyk onkologicznych w przypadku hormonu wzrostu mają pod sobą realną podstawę biologiczną. Somatotropina pobudza wątrobę i inne tkanki do wytwarzania insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1). Czynnik ten aktywuje szlaki sygnałowe podtrzymujące podział komórek i hamujące apoptozę — zaprogramowaną śmierć komórek.

To właśnie te właściwości czynią IGF-1 ważnym dla wzrostu i regeneracji tkanek, ale one też teoretycznie mogą pomagać przeżyć komórkom z uszkodzonym DNA. Przeglądy Pollaka (2008) oraz Claytona i współautorów (2011) szczegółowo opisują, jak sygnalizacja insuliny i IGF uczestniczy w biologii nowotworów.

Dane epidemiologiczne również wskazują na związek. Metaanaliza Renehana i współautorów (2004), opublikowana w The Lancet, wykazała, że wyższe stężenia IGF-1 we krwi wiążą się z umiarkowanie podwyższonym ryzykiem niektórych rodzajów raka, w szczególności raka gruczołu krokowego i przedmenopauzalnego raka piersi. Związek nie oznacza udowodnionej zależności przyczynowej, ale stał się ważnym sygnałem.

Dodatkowy argument daje akromegalia — choroba z przewlekłym nadmiarem hormonu wzrostu. U takich pacjentów opisuje się podwyższoną częstość polipów jelita grubego i niektórych nowotworów. Dlatego każdą substancję imitującą lub nasilającą działanie hormonu wzrostu ocenia się z uwzględnieniem tej osi.

Co wykazały badania AOD-9604

Kluczowy argument zwolenników peptydu polega na tym, że AOD-9604 nie podwyższa IGF-1. Tezę tę wspierają prace przedkliniczne grupy Ng i Heffernana: fragment wpływał na metabolizm tłuszczów u gryzoni, nie wykazując klasycznych efektów wzrostowych pełnej cząsteczki hormonu (Heffernan et al., 2001).

U ludzi głównym źródłem danych jest podsumowanie kilku randomizowanych badań kontrolowanych placebo, które opublikowali Stier i współautorzy (2013). Autorzy podali, że poziomy IGF-1 w grupach peptydu nie różniły się od placebo, a profil zdarzeń niepożądanych był porównywalny. Żadnego sygnału onkologicznego w ramach tych badań nie opisano.

Te dane mają wagę: chodzi o badania randomizowane, a nie o anegdotyczne świadectwa. Trzeba je jednak prawidłowo interpretować. Brak wzrostu IGF-1 usuwa najbardziej oczywisty mechanizm ryzyka, ale nie dowodzi braku ryzyka jako takiego.

Ważne jest również to, że przegląd bezpieczeństwa przygotowali autorzy związani z komercyjnym opracowaniem produktu. Nie czyni to danych niewiarygodnymi, ale oznacza, że niezależnych replikacji w dostępnej literaturze jest znacznie mniej, niż byłoby to pożądane dla ostatecznych wniosków.

Czego nie wiemy

Rak to proces, który rozwija się latami. Aby wykryć podwyższenie ryzyka onkologicznego, potrzebne są albo bardzo duże, albo bardzo długie obserwacje. Badania kliniczne AOD-9604 trwały tygodnie i miesiące, a nie lata, dlatego zasadniczo nie mogły uchwycić efektów odległych.

Dla leków przepisywanych długotrwale międzynarodowa wytyczna ICH S1A przewiduje ocenę konieczności badań rakotwórczości na zwierzętach. Ponieważ AOD-9604 tak i nie dotarł do rejestracji, pełnego pakietu takich danych w dostępie publicznym nie ma. Dla cząsteczki, którą ludzie na szarym rynku podają sobie miesiącami, jest to istotna luka.

Nie wiadomo również, jak peptyd zachowuje się w obecności już istniejącego, jeszcze nierozpoznanego nowotworu. Badania prowadzono na względnie zdrowych osobach z otyłością, z kryteriami wykluczenia, które zazwyczaj odsiewają pacjentów z chorobą onkologiczną. Zatem ekstrapolować wniosków na osoby z wywiadem onkologicznym nie można.

Wreszcie, mechanizm działania AOD-9604 nie jest do końca wyjaśniony. Jeśli peptyd działa poprzez szlaki, które nie są jeszcze w pełni opisane, nie da się stwierdzić, że „nie wchodzi w interakcje” z żadnymi procesami ważnymi dla wzrostu komórek. Brak dowodów szkodliwości to nie to samo, co dowód bezpieczeństwa.

Ryzyka niezwiązane z samą cząsteczką

Nawet jeśli czysty AOD-9604 nie wpływa na onkogenezę, osoba, która kupuje peptyd z oznaczeniem „do celów badawczych”, otrzymuje niekoniecznie czysty AOD-9604. Takie produkty nie przechodzą kontroli farmaceutycznej, a ich skład może różnić się od deklarowanego.

• Zamiana substancji:w fiolce może okazać się inny peptyd, w szczególności o właściwościach wzrostowych.
• Zanieczyszczenia z syntezy:skrócone lub zmienione łańcuchy peptydowe o nieznanej aktywności biologicznej.
• Zanieczyszczenie mikrobiologiczne i endotoksyny:ryzyko infekcji i stanu zapalnego w miejscu wstrzyknięcia.
• Nieprawidłowe dawkowanie:faktyczna zawartość może być wielokrotnie wyższa lub niższa od deklarowanej.

Drugim źródłem ryzyka jest łączenie z innymi substancjami. Na forach AOD-9604 często opisuje się razem z sekretagogami hormonu wzrostu, samą somatotropiną lub insuliną. Takie połączenia właśnie podwyższają IGF-1, i wtedy argument „fragment nie wpływa na IGF-1” traci sens.

Trzeci aspekt to opóźniona diagnostyka. Osoba, która traci na wadze podczas przyjmowania „spalacza tłuszczu”, może nie zwrócić uwagi na niewyjaśnione chudnięcie, które jest jednym z niespecyficznych objawów choroby onkologicznej. Samoleczenie utrudnia interpretację objawów również lekarzowi.

Dlatego, oceniając bezpieczeństwo onkologiczne, redakcja radzi rozpatrywać nie abstrakcyjną cząsteczkę z artykułu naukowego, lecz realną sytuację jej użycia: nieznanego producenta, nieznaną czystość i często kombinację z innymi substancjami czynnymi hormonalnie.

Kto powinien być szczególnie ostrożny

Osoby z chorobą onkologiczną w wywiadzie, w tym w fazie remisji, powinny omawiać wszelkie substancje o aktywności endokrynnej wyłącznie z onkologiem. Dotyczy to nie tylko AOD-9604, lecz wszystkich peptydów związanych z osią hormonu wzrostu.

Ostrożność jest wskazana również przy obciążonym wywiadzie rodzinnym — na przykład raku piersi, gruczołu krokowego czy jelita grubego u bliskich krewnych, a także przy polipowatości jelit. U takich osób regularne badania przesiewowe są ważniejsze niż jakiekolwiek eksperymenty z peptydami.

Sportowcy poddawani kontroli antydopingowej powinni pamiętać o jeszcze jednej okoliczności: AOD-9604 jest wprost wymieniony na Liście zakazów WADA wśród fragmentów hormonu wzrostu. Oznacza to, że dla nich kwestia ryzyk onkologicznych uzupełniana jest o ryzyko dyskwalifikacji.

Zasada ogólna: jeśli celem jest redukcja masy tłuszczowej, istnieją zarejestrowane leki o udowodnionej skuteczności i znanym profilu bezpieczeństwa, które dobiera lekarz, a także podejścia niefarmakologiczne o najlepszej bazie dowodowej.

Wnioski redakcji

Dostępne dane kliniczne nie wykazały wzrostu IGF-1 ani sygnału onkologicznego podczas stosowania AOD-9604, ale badania te były krótkie i przeważnie pochodzą od producenta.

Danych długoterminowych o rakotwórczości i wpływie na istniejące nowotwory w dostępie publicznym nie ma, dlatego twierdzenie, że peptyd jest „udowodniony jako bezpieczny w kwestii raka”, jest niepoprawne.

Realne ryzyka w znacznej mierze związane są z jakością produkcji szarego rynku oraz z kombinacjami z substancjami podwyższającymi IGF-1.

Polecamy również przeczytać nasze materiały „Historia odkrycia AOD-9604”, „AOD-9604 i metabolizm węglowodanów” oraz „Epitalon a ryzyko onkologiczne: co mówią badania”.

Bibliografia

1. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, et al. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. 2004;363(9418):1346–1353.
2. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. Nat Rev Cancer. 2008;8(12):915–928.
3. Clayton PE, Banerjee I, Murray PG, Renehan AG. Growth hormone, the insulin-like growth factor axis, insulin and cancer risk. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(1):11–24.
4. Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and β3-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182–5189.
5. Stier H, Vos E, Kenley D. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. J Endocrinol Metab. 2013;3(1-2):7–15.
6. International Council for Harmonisation. ICH S1A: Guideline on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals. 1995.
7. World Anti-Doping Agency. Prohibited List. Montreal: WADA; 2024.